Recém descoberta, função da proteína DDX11 essencial para a saúde do DNA humano

Proteína DDX11 traz nova esperança para doenças neurodegenerativas

Novas perspectivas na luta contra doenças genéticas raras e distúrbios neurodegenerativos emergem de um estudo conduzido pelo Conselho Nacional de Pesquisa (Cnr-Ibbc) e pela Universidade de Nápoles Federico II. Os pesquisadores descobriram um novo papel para a proteína DDX11 , essencial para a saúde do DNA humano, que também se revela um fator crucial no processo de autofagia celular .

Estudo conduzido pelo Conselho Nacional de Pesquisa - Instituto de Bioquímica e Biologia Celular (CNR-IBBC) em colaboração com a Universidade de Nápoles Federico II revela que as propriedades da DDX11 - uma proteína essencial para a saúde do DNA humano - podem abrir caminho para novas estratégias de tratamento de doenças genéticas raras e distúrbios neurodegenerativos. A pesquisa foi publicada na revista Autophagy.

 Um estudo conduzido pelo Instituto de Bioquímica e Biologia Celular do Conselho Nacional de Pesquisa de Nápoles (CNR-IBBC) revelou uma função até então desconhecida da DDX11, uma helicase de DNA, uma proteína especializada em abrir a dupla hélice do DNA para permitir sua replicação e reparo. A descoberta abre novas perspectivas na compreensão e possível tratamento de doenças genéticas raras, como a Síndrome de Varsóvia, e distúrbios neurodegenerativos, como Parkinson e Alzheimer. A pesquisa, liderada pelo grupo dirigido por Francesca M. Pisani, diretora de pesquisa do Cnr-Ibbc, e publicada na revista Autophagy, é resultado da colaboração com Maurizio Renna, do Departamento de Medicina Molecular e Biotecnologia Médica da Universidade de Nápoles Federico II.

“A proteína DDX11 sofre mutação em pacientes afetados pela Síndrome de Varsóvia (WABS), uma doença genética rara que compromete o desenvolvimento físico e neurológico”, afirma Francesca M. Pisani (Cnr-Ibbc). “A WABS pertence ao grupo das coesinopatias, doenças genéticas raras causadas por alterações do complexo proteico da coesina ou de suas proteínas reguladoras, que são essenciais para a divisão celular correta.” Justamente por seu envolvimento na coesão das cromátides irmãs durante a divisão celular, a DNA helicase DDX11 tem sido foco de estudos anteriores do grupo de pesquisa CNR-Ibbc.

Os novos experimentos permitiram à equipe do Cnr-Ibbc descobrir que a proteína DDX11 também é ativa no citoplasma das nossas células, onde intervém diretamente na regulação da autofagia, o processo pelo qual organelas e proteínas danificadas e que não funcionam mais são recicladas. “Observamos que, na ausência de DDX11, as células perdem a capacidade de formar corretamente os autofagossomos, as "naves" que transportam os resíduos celulares para os lisossomos para degradação”, explica Raffaella Bonavita, primeira autora do estudo. “Isso prejudica a remoção de agregados tóxicos, como aqueles que contêm a proteína huntingtina mutada, que está associada à doença de Huntington.”

Outro elemento chave que emergiu do estudo diz respeito à interação entre DDX11 e a proteína p62/SQSTM1, um receptor essencial para selecionar e carregar proteínas e organelas deterioradas em autofagossomos. “Células derivadas de pacientes com WABS também mostram um fluxo autofágico alterado, fortalecendo a hipótese de que o mau funcionamento da autofagia contribui para a patologia”, continua Raffaella Bonavita. A autofagia é hoje considerada um mecanismo essencial para a saúde do sistema nervoso e sua alteração tem sido associada a inúmeras doenças neurodegenerativas, incluindo Parkinson, Alzheimer, ELA e ataxia com apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2).

O envolvimento direto do DDX11 nesse processo abre perspectivas completamente novas: “Entender como o DDX11 regula a autofagia pode ser crucial não apenas para entender a base molecular do WABS, mas também para o desenvolvimento futuro de estratégias terapêuticas contra distúrbios neurodegenerativos”, conclui Francesca M. Pisani.

O trabalho foi realizado com o apoio do projeto europeu CohesiNet, dedicado à biologia da coesina e das coesinopatias, e do projeto nacional CNCCS-B (FOE – CNR), focado em doenças raras.

Informações

Quem: Instituto de Bioquímica e Biologia Celular do Conselho Nacional de Pesquisa de Nápoles (Cnr-Ibbc); Departamento de Medicina Molecular e Biotecnologia Médica da Universidade de Nápoles Federico II; Departamento de Fisiologia, Desenvolvimento e Neurociência, Universidade de Cambridge, Reino Unido; Departamento de Genética Humana, Vrije Universiteit, Cancer Center Amsterdam, Biologia e Imunologia do Câncer, Amsterdã, Holanda.
O quê: Bonavita, R., Prodomo, A., Cortone, G., Vitale, F., Germoglio, M., Fleming, A., Balk, J. A., de Lange, J., Renna, M., Pisani, FM (2025). Evidência de uma função citoplasmática sem precedentes da DDX11, a helicase de DNA da síndrome de quebra de Varsóvia, na regulação da autofagia. Autofagy.

Observação microscópica confocal de células nas quais DDX11 está ausente (DDX11 KO) e nas quais o processo autofágico está comprometido no que diz respeito das células de controle (CTRL) Imagem: Ufficio Stampa CNR

Proteina DDX11 che pulisce le cellule, nuove speranze per malattie rare e neurodegenerative

Uno studio condotto dal Cnr-Ibbc in collaborazione con l’Università degli Studi di Napoli Federico II rivela che le proprietà di DDX11 - una proteina chiave per la salute del DNA umano - possono aprire la strada a nuove strategie per la cura di patologie genetiche rare e disturbi neurodegenerativi. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Autophagy.
                                                                                                        
Uno studio condotto dall’Istituto di biochimica e biologia cellulare del Consiglio nazionale delle ricerche di Napoli (Cnr-Ibbc) ha svelato una funzione finora sconosciuta di DDX11, una DNA elicasi, cioè una proteina specializzata nell’aprire la doppia elica del DNA per permetterne la replicazione e la riparazione. La scoperta apre nuove prospettive nella comprensione e nel possibile trattamento di malattie genetiche rare, come la Warsaw Breakage Syndrome, e di disturbi neurodegenerativi come il Parkinson e l’Alzheimer. La ricerca, guidata dal gruppo diretto da Francesca M. Pisani, dirigente di ricerca del Cnr-Ibbc, e pubblicata sulla rivista Autophagy, è frutto della collaborazione con Maurizio Renna del Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche dell’Università degli Studi di Napoli “Federico II”.

“La proteina DDX11 è mutata nei pazienti affetti dalla Warsaw Breakage Syndrome (WABS), una rara malattia genetica che compromette lo sviluppo fisico e neurologico”, afferma Francesca M. Pisani (Cnr-Ibbc). “La WABS appartiene al gruppo delle coesinopatie, malattie genetiche rare causate da alterazioni del complesso proteico della coesina o delle sue proteine regolatrici, fondamentali perché la divisione cellulare avvenga correttamente”. Proprio per il suo coinvolgimento nella coesione dei cromatidi fratelli (sister chromatid cohesion) durante la divisione delle cellule, la DNA elicasi DDX11è stata al centro di precedenti studi del gruppo di ricerca del Cnr-Ibbc.
 
I nuovi esperimenti hanno permesso al team del Cnr-Ibbc di scoprire che la proteina DDX11 è attiva anche nel citoplasma delle nostre cellule, dove interviene direttamente nella regolazione dell’autofagia, il processo con cui sono riciclati organelli e proteine, danneggiati e non più funzionanti. “Abbiamo osservato che, in assenza di DDX11, le cellule perdono la capacità di formare correttamente gli autofagosomi, le ‘navette’ che trasportano rifiuti cellulari verso i lisosomi per la degradazione”, spiega Raffaella Bonavita, prima autrice dello studio. “Questo compromette la rimozione di aggregati tossici come quelli contenenti la proteina huntingtin mutata, associata alla Corea di Huntington.”
 
Un altro elemento chiave emerso dallo studio riguarda l’interazione tra DDX11 e la proteina p62/SQSTM1, un recettore fondamentale per selezionare e caricare le proteine e gli organelli deteriorati negli autofagosomi. “Anche le cellule derivate da pazienti con WABS mostrano un flusso autofagico alterato, rafforzando l’ipotesi che il malfunzionamento dell’autofagia contribuisca alla patologia”, continua Raffaella Bonavita. L’autofagia è oggi considerata un meccanismo essenziale per la salute del sistema nervoso e la sua alterazione è stata collegata a numerose malattie neurodegenerative, tra cui Parkinson, Alzheimer, SLA e atassia con aprassia oculomotoria di tipo 2 (AOA2).
 
Il coinvolgimento diretto di DDX11 in questo processo apre prospettive del tutto inedite: “Capire come DDX11 regoli l’autofagia potrebbe rivelarsi decisivo non solo per la comprensione  delle basi molecolari della WABS, ma anche per lo sviluppo futuro di strategie terapeutiche contro i disturbi neurodegenerativi”, conclude Francesca M. Pisani.
 
Il lavoro è stato realizzato con il supporto del progetto europeo CohesiNet (dedicato alla biologia della coesina e alle coesinopatie, e del progetto nazionale CNCCS-B (FOE – CNR), centrato sulle malattie rare.

La scheda

Chi: Istituto di biochimica e biologia cellulare del Consiglio nazionale delle ricerche di Napoli (Cnr-Ibbc); Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche dell’Università degli Studi di Napoli “Federico II”; Department of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge, UK; Department of Human Genetics, Vrije Universiteit, Cancer Center Amsterdam, Cancer Biology and Immunology, Amsterdam, Paesi Bassi.
Che cosa: Bonavita, R., Prodomo, A., Cortone, G., Vitale, F., Germoglio, M., Fleming, A., Balk, J. A., de Lange, J., Renna, M., Pisani, F. M. (2025). Evidence of an unprecedented cytoplasmic function of DDX11, the Warsaw breakage syndrome DNA helicase, in regulating autophagy. Autophagy.